Laut des letzten Standes in der Medizin wird für die Interaktion zwischen THz Wellen und biologischen Geweben ein großes Potenzial für zukünftige Anwendungen in den Lebenswissenschaften prognostiziert. Jedoch sind die vorhandenen Terahertz Messgeräte durch ihre physische Größe, ihrer Diffraktions-abhängigen Auflösung, und ihrer hohen Bildaufnahmezeiten aufgrund des Scanning-Vorgangs limitiert. Dies hindert die Entwicklung neuartiger Anwendungen in der Medizin, Biologie und Pharmakologie. Die Absicht des NearSense Projekts ist es diese Hindernisse zu überwinden. Das Gesamtziel des NearSense Projekts ist die Entwicklung eines sub-wellenlängen Imagers für ex-vivo Anwendungen in den Lebenswissenschaften, einschließlich eines Arrays vollständig integrierten THz-Nahfeld Sensor Pixel. NearSense bedient sich fortschrittlichen Silizium Prozess Technologien und bietet den benötigten technologischen Durchbruch um markerfreie, intraoperative Tumorgrenzerkennung mit Terahertz Wellen zum ersten Mal zu ermöglichen. Die Herausforderungen dabei sind es einen winzigen Sensor mit entsprechender Sensitivität und einer definierten Sensorfläche zu entwickeln. Das Hauptproblem der vorgeschlagenen Konfiguration ist, dass Quelle, Sensor und Detektor in der selben Chip-Ebene lokalisiert sind. Da alle Schaltkreise unter der Chip-Oberfläche liegen, wo auch die Proben-Sensor Interaktion stattfindet, müssen ungewollte Interaktionen mit der Probe verhindert werden.

Die wesentlichen Ziele von NearSense sind es die relevanten Bio-Imaging Parameter für die markerfreie, intraoperative Tumorgrenzerkennung anhand von Gewebeproben und Blindstudien zu identifizieren. Die Tumor-Identifikation basiert auf spektroskopische Messungen von komplexer, dielektrischer Permittivität. Die Bio-Parameter geben die Spezifikationen für einen subwellenlängen THz-Imager vor, z.B. beste Frequenz und Bandbreite, Auflösung und Signal-zu-Rauschen-Verhältnis (SNR). Die vorgeschlagene Imager Architektur besteht aus einem hoch-integrierten, selbst-konsistenten „on-chip“ Sensor Pixel, der sowohl Nahfeld-Imaging mit subwellenlängen Auflösung, als auch spektroskopische Analyse der getesteten Probe mit höherem Konfidenzniveau bezüglich Zellerkennung ermöglichen soll. Die Kombination der beiden Eigenschaften in einem einzelnen Sensor stellt eine außerordentliche Herausforderung dar und wurde bisher noch nicht berichtet. Des Weiteren benötigt der vollständig selbst-konsistenten, sensorischen Pixel eine „on-chip“ THz-Energiequelle, die direkt den entsprechenden Sensor des Chip-Levels illuminiert. Durch die Nutzung einer integrierten THz-Energiequelle kann die Verwendung der zeitgenössischen und unhandlichen externen THz- Quellen vermieden und stattdessen auf die winzige Sensor-Fläche gebündelt werden. Zusätzlich sollte der sensorische Pixel simultane Bildgebung an multiplen Frequenzen erlauben, um mögliche Zellstreuung detektieren zu können. Dazu wird die Entwicklung von komplexen Multi-Frequenz schaltbaren oder durchstimmbaren THz-Quellen, THz-Empfängern und elektromagnetischen Nahfeld-Sensorkomponenten erforderlich. Letztlich ist es Ziel des Projektes einen größeren Array mit Echtzeit-Imaging-Kapazität der sensorischen Pixel auf einem einzelnen Chip zu entwickeln. Bei einer möglichen Phase II Verlängerung von NearSense würde das Array zu einem subwellenlängen Imager inklusive paralleler Auslese und Videoraten-Imaging für ex-vivo Anwendungen in Lebenswissenschaften weiter entwickelt werden.

NearSense nutzt die Eigenschaften von Terahertz-Wellen um damit neue Einblicke in bisher unsichtbare Bereiche der Struktur der Zelle zu erforschen. Dies geschieht mit sub-wellenlängen Auflösung und ohne histochemische Einfärbung. Das interdisziplinäre Forschungsvorhaben soll die Schnellschnittdiagnostik in der Pathologie um die Diagnostik mit Terahertz-Wellen erweitern um noch während der Operation Klarheit über die Vollständigkeit einer Tumor Resektion zu erhalten. Dieses Projektziel wird durch die Integration von Terahertz Nahfeld- Sensorik in Silizium Technologien erreicht und stellt damit einen technologischen Durchbruch in der intraoperativen histologischen Diagnostik dar. Die wissenschaftliche Neuerung liegt in einem voll-integrierten THz Nahfeld-Sensor-Pixel der aus einer THz-Quelle (Sender), einem elektromagnetischem Nahfeld-Sensor (Transducer), einem THz-Detektor (Empfänger) und der Datenauslese großer 2-D Anordnungen besteht. Der THz Nahfeld-Sensor- Pixel ermöglicht damit erstmalig die Messung der spektroskopischen Eigenschaften (komplexe Dielektrizitätskonstante) von Zellgewebe im Mikrometerbereich – mit einer optischen Auflösung, um Größenordnung besser als bekömmliche THz-Systeme. Mögliche biologische Sensor-Spezifikationen werden in der ersten Projektphase für die Tumorrand Identifizierung in klinischen Studien erforscht. In der zweiten Phase sollen größere Arrays mit hoher Auflösung und Echtzeit-Fähigkeit entwickelt werden die einen technologischen Meilenstein in der ex-vivo Bildgebenden-Diagnostik mit THz-Wellen in Life Science Anwendungen darstellt.

Schlagworte: Histologie, Schnellschnittuntersuchung, Terahertz-Wellen, Sub-wellenlängen Auflösung, Ex-vivo medizinische Bildgebung, Nahfeld-Sensorik, Kamera-Chip, Silizium-Technologie

Journal publications:

Grzyb, J., Heinemann, B., & Pfeiffer, U. R. (2017). Solid-State Terahertz Superresolution Imaging Device in 130-nm SiGe BiCMOS Technology. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques. DOI: 10.1109/TMTT.2017.2684120 (April, 2017)

Conference contributions:

9th THz Days, 12.-15.06.2017, Dunkerque, France: oral presentation and abstract

A silicon-based terahertz near-field imaging sensor for ex vivo life-science applications (L. Mavarani, P. Hillger, J. Grzyb, Q. Cassar, A. Al-Ibadi, T. Zimmer, G. MacGrogan, J.P. Guillet, P. Mounaix, U.R. Pfeiffer)

THz Spectroscopy and Imaging for Breast Cancer Detection in the 300-500 GHz range (Q. Cassar, A. Al-Ibadi, T. Zimmer, G. MacGrogan, L. Mavarani , J. Grzyb, U. Pfeiffer, J.P. Guillet, P. Mounaix)

42nd International Conference on Infrared, Millimeter and Terahertz Waves (IRMMW), 27.08.-01.09.2017, Cancún, México: conference paper and oral presentation

A Novel Approach of Aqueous Solution Analysis Using a Fully-Integrated Terahertz Near-Field Sensor (L. Mavarani, P. Hillger, J. Grzyb, Q. Cassar, A. Al-Ibadi, T. Zimmer, G. MacGrogan, J.P. Guillet, P. Mounaix, U.R. Pfeiffer), accepted

THz Spectroscopy and Imaging for Breast Cancer Detection in the 300-500 GHz range (A. Al-Ibadi, Q. Cassar, T. Zimmer, G. MacGrogan, L. Mavarani , P. Hillger, J. Grzyb, U. Pfeiffer, J.P. Guillet, P. Mounaix), accepted

8th International THz-BIO Workshop, 4.-6.10.2017, Frascati, Italy: conference paper

THz Spectroscopy and Imaging for Breast Cancer Detection in the 300 – 600 GHz Range (Q. Cassar, A. Al-Ibadi, T. Zimmer, G. MacGrogan, L. Mavarani, P. Hillger, J. Grzyb, U.R. Pfeiffer, J.P. Guillet, P. Mounaix), submitted